Numerosas evidencias relacionan ciertas enfermedades con eventos oxidativos, por ejemplo: las alteraciones del ADN originadas por el ataque de las especies oxidantes son parte de los eventos de mayor riesgo para desarrollar el cáncer, y la oxidación de las LDL constituye uno de los mecanismos que participa en la génesis de la placa ateromatosa, lo que se reconoce como el evento crucial para el desarrollo de la aterosclerosis. La acumulación de proteínas oxidadas pudiera explicar la progresión o el origen de enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer y el párkinson. Muchos de los eventos relacionados con la comunicación celular pudieran contribuir a las enfermedades del sistema inmunitario. La fisiopatología de la hipertensión arterial tiene una base muy sólida no solo en su relación con la acumulación de especies reactivas del oxígeno, o la disminución de la disponibilidad de vasodilatadores como el óxido nítrico (.NO), sino en la activación o interferencia con el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Incluso el envejecimiento puede ser explicado por la acumulación de productos de reacciones oxidativas y la disminución de la capacidad de los antioxidantes de contrarrestarlas.

A pesar de que no se ha podido hallar, con suficiente claridad, una relación de causalidad que permita definir que la aparición de ciertas enfermedades está determinada por la relación PGA-ERO, las recientes investigaciones coinciden en que la acumulación de estas especies oxidantes en los tejidos y órganos del organismo humano juegan un papel fundamental en el desarrollo de numerosas enfermedades relacionadas con la edad, como diabetes mellitus tipo 2, cáncer, cataratas, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, envejecimiento temprano en la piel y los endotelios vasculares, enfermedades neurodegenerativas, renales, hepáticas, entre otras.^13,14

Estas especies oxidantes pueden o no ser iones o radicales libres, y en su mayoría contienen oxígeno, presentando una reactividad aun mayor que la del oxígeno molecular; se producen de forma endógena en las reacciones metabólicas del organismo, principalmente a nivel mitocondrial, y cumplen importantes funciones celulares; pero pueden llegar al organismo mediante fuentes exógenas, por ejemplo, por la inspiración de aire contaminado, en la dieta, al ingerir proteínas o lípidos recalentados u oxidados por el proceso de cocción de los alimentos, por la acción de fármacos como antibióticos y citostáticos, por acción de radiaciones ionizantes, uso de tabaco, entre otras fuentes. Su acumulación excesiva rompe la homeostasis celular correspondiente, lo cual conduce a una situación de estrés oxidativo.

La evidencia indica que una parte de los PGA o glicotoxinas proviene de la dieta durante el procesamiento térmico de ciertos alimentos de amplio consumo que contienen proteínas y azúcares reductores, y que a su vez, con el incremento de temperatura, favorecen la formación de un numeroso grupo de toxinas. Por otra parte, de forma endógena, la generación de estas durante el metabolismo se produce en condiciones fisiológicas in vivo a nivel extra e intracelular, estando la tasa de modificación de las mismas en función de la glicemia y el estrés oxidativo.¹⁵

La acumulación gradual de PGA en los tejidos contribuye a la formación de enlaces covalentes cruzados con las proteínas de la matriz extracelular, sobre todo aquellas que poseen mayor larga vida y son más susceptibles a sufrir modificaciones (colágeno, elastina y proteoglicanos), afectando músculos, tendones, articulaciones, arterias, pulmones, piel, cristalino, entre otros tejidos, e incrementando además el estrés oxidativo y los procesos inflamatorios. Según se destaca en los artículos publicados, los PGA se observan en meses o años de contacto con proteínas de vida media larga, como de colágeno, elastina, del cristalino, de vainas de mielina y también con ácidos nucleicos. Su acumulación en tejidos humanos con daño micro y macrovascular, se describe con especial relevancia en la diabetes mellitus tipo 2, en la cual, de acuerdo con numerosos estudios realizados, una fracción de hemoglobina está en forma de hemoglobina glicada (HbA1c), estando normalmente aumentada en diabéticos en relación a los niveles de glucemia.

En un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y compromiso de capacidad cognitiva, se observaron niveles de PGA, RPGA y proteína C reactiva (PCR) significativamente aumentados en relación con los valores de HbA1c, lo cual constituye un medio para el control de la enfermedad en el laboratorio clínico. Por otra parte, los altos niveles de glucosa observados en la diabetes mellitus tipo 2, activan la vía poliol (sorbitol-aldosa reductasa) responsable de la acumulación intracelular del sorbitol, siendo este poliol incapaz de atravesar la membrana celular en tejidos no dependientes de insulina (retina, sistema nervioso, riñones), causando incremento de la presión osmótica intracelular y por consiguiente daño celular; además, bajo condiciones de estrés oxidativo, los intermediarios de la vía poliol (sorbitol, fructosa, fructosa-1P) pueden provocar la glicación de las proteínas y formación adicional de PGA, cuyas especies se encuentran implicadas en las complicaciones microvasculares de la diabetes mellitus tipo 2.^16,17

Con respecto al envejecimiento prematuro, diversos artículos afirman que el EO y la consiguiente formación de ERO inducen un incremento en la formación de PGA de carácter endógeno y su acumulación en los tejidos, principalmente por la generación de algunos de sus precursores carbonílicos, como el glioxal y metil-glioxal que derivan en otros PGA (carboximetil-lisina, carboximetil-cisteína, etc.); y que a su vez, mediante su interacción con los grupos amino de las proteínas causan su modificación covalente mediante enlaces entrecruzados, oligomerización o agregación, provocando su pérdida funcional en forma progresiva.

Por otra parte, en estos y otros artículos también se señala que los PGA son inductores de la formación de ERO que normalmente se producen para reemplazar células envejecidas o dañadas, o durante el desarrollo, o como defensa ante ataques virales, pero que en exceso provocan su acumulación inducida y, por consiguiente, daño celular. Según lo expresado, se evidencia que la relación PGA-ERO parece mediar la mayoría de los procesos biológicos, incluida la generación adicional de especies reactivas de oxígeno y cerrar así un círculo vicioso.¹⁸ Artículos recientes explican el papel del estrés oxidativo en la pandemia del nuevo coronavirus (SARS-CoV2) responsable de la enfermedad infecciosa COVID-19, mediante la disfunción mitocondrial causada por la penetración del virus dentro de la célula y la consiguiente producción de especies reactivas de oxígeno. Una “tormenta de citoquinas” con liberación de Il-2, Il-6, Il-7, α TNF, etc., en COVID-19 se describe como un efecto de shock con hiperinflamación acompañada por citopenia e hiperferritinemia, que como es conocido facilita la reacción de Fenton (Fe²⁺ + H₂O₂ -> Fe³⁺ + OH + OH^-) con la consiguiente formación de mayor número de ERO.^19,20

La mayoría de los artículos explican el envejecimiento como una red deletérea en la que participan el estrés oxidativo, los radicales libres, el daño mitocondrial y el incremento de calcio intracelular, todo lo cual es incrementado por la glicación no enzimática y el papel de los PGA que afectan la renovación de tejidos y la elevada vida media de las proteínas que las hace sensibles al daño por glicación, provocando la pérdida de las funciones celulares, y la muerte celular, lo cual es implicado en el desarrollo de varias enfermedades crónicas asociadas al mismo. También se reporta, en diferentes estudios, que la aterosclerosis igualmente ha sido asociada al proceso de envejecimiento celular. El colágeno es la proteína de larga vida más abundante en el organismo, siendo susceptible de ser modificado por los PGA, pudiendo formar ligamientos cruzados con otras proteínas séricas, como lipoproteínas de baja densidad, albúmina o inmunoglobulinas, contribuyendo a la formación de las placas de aterosclerosis, espesamiento de la membrana basal en tejidos renales y oclusión de los vasos periféricos.²¹ Los estudios recientes relacionados con enfermedades cardiovasculares y el papel de los PGA aclaran sus efectos multifactoriales, justificando la rigidez del tejido fino intersticial en el colágeno debido a la formación de estructuras reticuladas, la activación de los receptores de PGA y la disfunción mitocondrial, los cuales contribuyen a acelerar los procesos ateroscleróticos mediante la acumulación de los mismos y estimulan la generación de radicales libres que conlleva al estrés oxidativo. Los radicales libres también estimulan la activación de plaquetas con promoción de trombosis, contribuyen a la vasoconstricción por síntesis de óxido nítrico disminuida en el músculo liso de las paredes vasculares, y al incremento de inhibición del plasminógeno, compuesto fibrinolítico primordial. La acción proinflamatoria, la promoción de trombosis y ateroesclerosis, son causantes de daño orgánico, principalmente en el hígado, riñón, cerebro, cristalino y tejido conectivo, especialmente de la piel, los cartílagos y los tendones.^22,23 Los estudios también validan los derivados de PGA como el metilglioxal, que puede ser medido en sangre, orina y tejidos por diversos métodos, como un signo temprano de aterosclerosis en la diabetes mellitus.^21,24,25

En cuanto a enfermedades neurodegenerativas, se destaca al estrés oxidativo como un factor que acelera la formación de oligómeros y agregados tóxicos de proteínas modificadas (glicotoxinas) en el núcleo y el citoplasma de células del sistema nervioso, lo cual contribuye a la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral. Entre las hipótesis habituales para explicar el origen de estas enfermedades se destacan los agentes infecciosos virales, disfunción del sistema inmunitario, herencia genética, exposición a sustancias tóxicas, desequilibrios metabólicos y desnutrición. A pesar de sus distintos factores causales y síntomas clínicos, varios estudios científicos, plantean que estas enfermedades tienen características patogénicas comunes, como son la disfunción mitocondrial por acumulación excesiva de ERO, deterioro en la actividad proteosómica y la neuroinflamación.^26,27

Por otra parte, estudios realizados señalan que el envejecimiento y la neurodegeneración pueden ser evaluados por la medida de concentración de PGA en el tejido cerebral y en el fluido cerebroespinal. La relación de PGA/RPGA indica efectos neuropatológicos y alteraciones bioquímicas, como son la excesiva proteína modificada y la inflamación y muerte de la célula neuronal. Esto se corrobora en un estudio reciente, donde se destaca, como ejemplo, su acumulación acelerada en depósitos patológicos -como fibrillas amiloides y placas seniles observadas en la enfermedad de Alzheimer- como lo más común relacionado con el envejecimiento. La medida de varios tipos de PGA en la corteza cerebral de los pacientes demostraron un significativo incremento heterogéneo en las concentraciones de carboximetil-lisina, carboximetil-cisteína, malonildialdehil-lisina, y otras proteínas oxidadas o aductos; también se destaca el metilglioxal como la principal especie carbonílica en la formación de PGA en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.²⁵

Según la evidencia disponible en ciertos estudios realizados, se plantea que una reducción importante de la glicación endógena se logra, en primer lugar, con el control de la glucemia; los elevados niveles de glucemia postprandial pueden ser causa de la ingesta exagerada de alimentos con un elevado índice glucídico, como la sacarosa, glucosa y fructosa. Por consiguiente, la evitación del consumo de esto alimentos propicia la disminución de la carga glucídica y la posibilidad de una mayor glicación, principalmente de las proteínas séricas y colágenas.²⁸

Artículos recientes^28-31 muestran la evaluación de diversos compuestos de carácter exógeno, de carácter antioxidante, o como agentes inhibidores de PGA para su uso clínico, con la capacidad de disminuir el daño inducido por su generación endógena -algunos conocidos y otros nuevos-, como son: ácido lipoico, carnitina, taurina, pirofosfato de tiamina (vitamina B1), riboflavina (vitamina B2), nicotinamida (vitamina B3), piridoxal (vitamina B6), α-tocoferol (vitamina E), o elementos como selenio, zinc o manganeso, así como diversos productos naturales provenientes de hierbas y especias entre las que se encuentran la canela, clavos de olor, orégano y jengibre, al igual que el té, el mate, el chocolate y el ajo, por su contenido de flavonoides y polifenoles. Ellos, según estos estudios, reducen la resistencia a la insulina, bajan la presión arterial y aumentan la biodisponibilidad endotelial de óxido nítrico, disminuyendo el riesgo de enfermedad cardiovascular; otros fitoquímicos tipo flavonoides como carnosina, catequina, quercetina o curcumina poseen efectos similares comprobados.

Los antioxidantes, a los cuales se les ha dado una gran publicidad desde hace varias décadas, constituyen un numerosos grupo de compuestos capaces de convertir las ERO en derivados menos reactivos o no reactivos, y a pesar de que el organismo humano está equipado con un poderosos sistema de defensa antioxidante para regular el estado redox celular, el aporte exógeno a través de la dieta constituye una medida adicional de protección, aunque su consumo preventivo en grandes dosis, ya sean combinados o aislados, no han demostrado ser una buena práctica para la salud. Numerosos estudios con vitaminas antioxidantes de carácter aleatorio, controlados y a doble ciegas que involucraron a miles de sujetos, no aportaron resultados favorables.³² Esto se debe a que el organismo necesita mediante un complicado mecanismo, responder y adaptarse frente a los cambios en estado redox celular o estrés oxidativo, siendo un error sobrevalorar el papel de la ingesta de antioxidantes, generalmente en forma aislada, en el desempeño de mecanismos de regulación tan complejos.^33,34 También se reportan estudios donde se aprecia una disminución de PGA como resultado de entrenamiento deportivo.³⁵

En la presente revisión, se enfoca la atención en el proceso de envejecimiento-enfermedad como consecuencia de los efectos patogénicos de los PGA, su interrelación con el EO y las enfermedades vinculadas con el mismo, como, por ejemplo, las relacionadas con la diabetes mellitus tipo 2 y sus complicaciones, cuya incidencia y prevalencia se incrementan con la edad, alcanzando casi el 10 % de la población mundial; las de tipo neurodegenerativas, desórdenes cardiovasculares y aterosclerosis, así como las demás enfermedades crónicas relacionadas con el envejecimiento, que constituyen un reto para la medicina y la salud pública en todo el mundo, por el elevado número de personas implicadas y el aumento del envejecimiento poblacional en numerosos países.

Aunque estas enfermedades se han asociado al estrés oxidativo por la acumulación excesiva de ERO, no se ha podido establecer una relación causal inequívoca dado su carácter multifactorial, aunque todas ellas tienen su génesis en procesos inflamatorios, como la diabetes mellitus tipo 2, el cáncer, entre otras. Esta situación propicia más investigaciones en dicho campo para elucidar los cambios metabólicos y estructurales que conducen a las alteraciones de los procesos redox celulares y que involucran la acumulación de PGA en tejidos y órganos, así como los efectos asociados al estrés oxidativo en el origen y progresión de las enfermedades asociadas con la edad. El descubrimiento de nuevos biomarcadores del estrés oxidativo, así como de técnicas para la detección de los niveles de PGA en diversos tejidos y los nuevos avances en sus aplicaciones clínicas, contribuyen a lograr una adecuada calidad de vida con el incremento de la edad.

Los datos acumulados en las investigaciones evidenciaron que el EO constituye un desequilibrio del estado redox celular, por lo cual contribuye a la generación excesiva de ERO y a la acumulación de PGA en los tejidos; estos últimos, por tener efectos potencialmente adversos para la salud, son también denominados “glicotoxinas”, las cuales son moléculas muy reactivas que actúan como dadores de electrones en la generación de radicales libres, que a su vez conlleva al estrés oxidativo, provocando un círculo vicioso que induce modificaciones en las proteínas mediante enlaces cruzados covalentes, oligomerización, agregación y formación de aductos; la desnaturalización y pérdida funcional en células y tejidos, lo cual está implicado en los mecanismos etiopatogénicos primarios o en las consecuencias de numerosas enfermedades de gran importancia clínica y social relacionadas con la edad, así como en el envejecimiento prematuro. Sin embargo, también es conocido que las especies reactivas de oxígeno pueden ser aprovechadas y resultar beneficiosas para el organismo, ya que son utilizadas por el sistema inmunitario como un medio para el control de patógenos y en los procesos de señalización celular.³⁶

Desde la década de 1990 se han publicado cientos de artículos y libros sobre el tema, así como revistas especializadas como Free Radical Research, Free Radical Biology and Medicine, Redox Report y Antioxidant Redox, que contribuyen al desarrollo de recientes investigaciones sobre la temática objeto de revisión en el presente trabajo.